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研究解释了肿瘤生长的基本过程

时间:2019-06-12编辑:Black

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  研究解释了肿瘤生长的基本过程

  2008年3月14日

  大约80年前,科学家Otto Warburg观察到癌细胞以与正常成体细胞不同的方式进行能量代谢。

  几十年后,临床医生利用这一观察结果,使用PET(正电子发射技术)成像更好地观察肿瘤。但目前尚不清楚肿瘤细胞究竟是如何发挥这种替代性代谢作用的,也不知道这一过程是否对肿瘤生长至关重要。

  现在,3月13日出版的“自然”杂志上的两篇论文帮助回答了这些问题。在Beth Israel Deaconess医学中心(BIDMC)和哈佛医学院的研究人员的带领下,论文发现,后来被称为Warburg效应的代谢过程对肿瘤“快速生长至关重要,并确定M2形式的丙酮酸激酶(PKM2)是一种参与糖代谢的酶,是这一过程的重要机制。这一发现可为未来癌症治疗的发展提供一个目标。

  “通过这项研究,我们回答了关于肿瘤细胞快速生长和增殖能力的基本问题,”BIDMC癌症中心主任,哈佛医学院系统生物学教授Lewis Cantley博士解释道。

  Cantley解释说,快速生长的组织(如胎儿组织或肿瘤)中的代谢调节与正常成人组织的代谢调节不同。 “通过有氧糖酵解或Warburg效应,癌细胞通过以比其他细胞高得多的速率吸收葡萄糖来产生能量,同时使用较小比例的葡萄糖来产生能量。

  这使癌细胞更像胎儿细胞,促进极快的生长。“这种癌细胞独特的代谢特性使PET成像成为癌症检测的一种手段。因为在成像检查之前注射到患者体内的放射性葡萄糖优先被富含葡萄糖的肿瘤细胞摄取,所以在PET扫描中显着地显示高葡萄糖摄取的区域。

  使用新型蛋白质组学筛选鉴定新的磷酸酪氨酸结合蛋白,Cantley和他的同事首先确定PKM2可以与含磷酸酪氨酸的肽结合。 “我们观察到,与大多数正常成人组织中发现的丙酮酸激酶形式相反,只有胎儿细胞中发现的PKM2与磷酸酪氨酸相互作用,”Cantley解释说。 “这一发现特别有趣,因为之前的报道显示,这种M2形式是所有癌细胞使用的丙酮酸激酶形式。”

  为了理解这一发现的意义,Cantley及其合着者接下来开始进行实验,以评估PKM2对癌细胞的重要性。推断肿瘤组织将丙酮酸激酶表达从成人M1同种型转换为胚胎M2同种型,他们对许多癌细胞系,乳腺癌模型和人结肠癌进行免疫印迹和免疫组织化学分析,证实PKM2是发现的唯一形式的丙酮酸激酶在癌组织中。

  相关故事转基因病毒的注射有效治疗转移性黑色素瘤患者创新的“轻”方法在抗恶性肿瘤方面取得了积极成果科学家发现了肿瘤缺氧的突变特征作者随后敲除了人癌细胞系中PKM2的表达,并表达了成人M1的形态。从胎儿M2形式到成人M1同种型的这种转变导致乳酸产生减少和氧消耗增加 - 逆转了Warburg效应。

  “我们能够证明,只有表达M2形式的丙酮酸激酶的细胞 - 以80年前奥托沃伯格所描述的方式代谢葡萄糖 - 才有能力在小鼠体内形成肿瘤,”坎特利指出。

   此外,研究人员证明PKM2与磷酸酪氨酸相互作用的能力使得这种形式的丙酮酸激酶能够促进癌细胞中所见的独特葡萄糖代谢,从而使这些细胞在体内产生肿瘤。

  该研究结果与肿瘤细胞优先使用葡萄糖用于除制备正常细胞使用的能量货币三磷酸腺苷(ATP)之外的目的这一观点是一致的。 “我们怀疑这种机制的演变是为了确保胎儿组织在被适当的生长因子受体蛋白酪氨酸激酶激活时仅使用葡萄糖进行生长,”Cantley补充道。 “通过重新表达PKM2,癌细胞获得了将葡萄糖用于合成代谢过程的能力。

  “因为PKM2存在于我们检查的所有癌细胞中,因为它在大多数正常成人组织中都没有发现,并且因为它对于肿瘤形成至关重要,这种形式的丙酮酸激酶可能是癌症治疗的靶点,”他补充道。

  该研究由美国国立卫生研究院和Damon Runyon癌症研究基金会资助。

  自然的共同作者文章“丙酮酸激酶M2是一种磷酸酪氨酸结合蛋白”,包括哈佛医学院(现为加州大学旧金山分校癌症研究所)的主要作者Heather Christofk; Dana-Farber癌症研究所的Matthew Vander Heiden;哈佛医学院的吴宁;和Beth Israel Deaconess医疗中心的John Asara。第二篇Nature论文的共同作者,“丙酮酸激酶的M2剪接异构体对癌症代谢和肿瘤生长很重要”,包括Christofk(主要作者)和Vander Heisen;波士顿儿童医院的Marian Harris和Mark Fleming,以及马萨诸塞州剑桥市Broad研究所的Arvind Ramanathan,Robert Gerszten,Ru Wei和Stuart Schreiber。

  Beth Israel Deaconess医疗中心是哈佛医学院的患者护理,教学和研究子公司,在全国独立医院的国家卫生研究院资助中一直名列前四。 BIDMC临床隶属于Joslin糖尿病中心,是Dana-Farber / Harvard癌症中心的研究合作伙伴。 BIDMC是波士顿红袜队的官方医院。

  出处:http://www.bidmc.harvard.edu/